Сара оказывается за решёткой по обвинению в убийстве матери Майкла, и это происходит в тот момент, когда она ждёт от него ребёнка. Роли меняются: теперь бывший тюремный врач сама стала заключённой, а гениальный инженер-строитель Майкл Скофилд на свободе. Чтобы спасти любимую, он снова разрабатывает дерзкий план, и к нему присоединяются проверенные союзники — Линкольн, Сукрэ, Бэгвел и Махоун. Однако на их пути встаёт старая знакомая — коварная Грэтхен. Финальная схема побега ставит на кон всё, включая две жизни.